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Determinazione genetica

Genetica e psoriasi: quale relazione intercorre?

L’eziologia della psoriasi rimane ancora sconosciuta sebbene sia ormai chiaro che la tendenza a sviluppare tale patologia sia legata principalmente alla predisposizione genetica.  Molti fattori sono implicati nella sua comparsa, fra cui quelli ambientali, traumatici, infettivi, psicologici e anche quelli riguardanti lo stile di vita (come per esempio l’assunzione di alcolici e/o l’abitudine al fumo).  La predisposizione genetica alla psoriasi è stata rilevata dagli studi epidemiologici effettuati negli ultimi sessant’anni; studi condotti su coppie di gemelli mostrano una maggiore concordanza della malattia nei monozigoti (dal 91% relativo a uno studio condotto sulla popolazione danese (1) all’80% stimato su quella australiana (2)). I primi studi condotti sugli alberi genealogici di singole famiglie (3) hanno proposto come modello di ereditarietà quello di un singolo gene autosomico dominante con una penetranza del 60%, ottenuta dalla percentuale di genitori sani con figli affetti da psoriasi.  Tuttavia Watson e Coll. (4) osservarono che il numero di figli psoriasici da genitori non affetti era troppo alto per essere spiegato da un singolo gene autosomico dominante anche se a penetranza incompleta; essi proposero il modello di ereditarietà multifattoriale secondo il quale per l’insorgenza della psoriasi era necessaria la presenza sia di più fattori genici sia di eventi scatenanti; il loro studio indicava che l’incidenza della psoriasi in figli di genitori entrambi affetti dalla malattia era pari al 50%, mentre scendeva al 16,4% quando un solo genitore ne era affetto e al 7,8% se entrambi i genitori non mostravano alterazioni psoriasiche.

Un ulteriore contributo all’eziopatogenesi della psoriasi è stato fornito dagli studi provanti il fenomeno del “genomic imprinting”, cioè dell’influenza del sesso di un genitore sull’espressione di un gene trasmesso (5); questi dati riguardanti i figli di genitori affetti da psoriasi dimostrano una penetranza della malattia statisticamente maggiore in quelle coppie in cui il padre risulta psoriasico.

Sistema HLA e associazione con la psoriasi

Negli ultimi vent’anni è stata ben documentata l’associazione fra psoriasi e specifici antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I e di classe II situati sul cromosoma 6, evidenziando fortemente quanto il meccanismo immune possa essere importante nella patogenesi della malattia e come tali antigeni possano essere considerati marker genetici per questa patologia.  Questa relazione è stata stabilita da studi epidemiologici condotti su pazienti con psoriasi e/o artropatia psoriasica.

Gli antigeni del complesso maggiore di classe I -B13, -B17, -B37, -B39, -Cw6 e l’antigene di classe II -DR7 e -DR4 presentano una maggiore frequenza in pazienti psoriasici comparati alla popolazione di controllo e l’artropatia psoriasica è stata maggiormente riscontrata in individui aventi HLA -B27, B38, -B39, -DR4 e -DR7.

Recentemente, utilizzando moderne tecniche statistiche su base genetica, come l’analisi del “Lod score”, si è voluto indagare maggiormente il legame fra psoriasi e regione genomica dell’HLA.

Lo studio condotto da Suarez-Almazor e Russel nel 1990 (6) su un numero relativamente elevato di fratelli psoriasici rimane uno dei più accurati e illuminanti.  In questo studio viene analizzato l’aplotipo HLA (cioè il set di geni ereditati da ciascun genitore) di 15 coppie di fratelli per un totale di 27 fratelli psoriasici.  Se psoriasi e aplotipo HLA non fossero associati, la frequenza di identità per l’antigene HLA risulterebbe del 25% e la condivisione di uno stesso aplotipo da parte di tutti e due i fratelli del 50%.  Invece tutte le coppie presentavano almeno un aplotipo identico, suggerendo l’esistenza di un’associazione fra sviluppo della malattia ed ereditarietà di un particolare aplotipo dell’antigene HLA all’interno di una stessa famiglia; inoltre il fatto che 13 delle 15 coppie di fratelli abbiano un uguale antigene HLA implica che più di un gene “HLA-Iinked” possa essere coinvolto nello sviluppo della psoriasi.

L’ereditarietà di un particolare allele HLA non è sufficiente per lo sviluppo della psoriasi e che uno o più geni supplementari (oltre a fattori ambientali) concorrono all’insorgenza della malattia.

Recenti studi hanno indicato la presenza di altri loci, localizzati sui cromosomi 1, 4 e sulla parte distale del cromosoma 17 (7) implicati nella suscettibilità genetica alla psoriasi.  Questi dati suggeriscono un loro possibile coinvolgimento in un modello poligenico della psoriasi.

Sulla base di criteri come l’ereditarietà, la presenza di marker HLA e il decorso della malattia, molti autori individuano due distinti sottotipi di psoriasi (8): il primo rappresenta la forma ereditaria la cui comparsa avviene in età precoce (età di insorgenza minore di 40 anni) e comprende la maggior parte dei pazienti, i quali presentano forme cliniche più gravi e più frequenti esacerbazioni, questo gruppo risulta legato all’espressione di determinati antigeni HLA come il -B57 e I’-DR7, ma soprattutto dell’aplotipo -Cw6 che può essere considerato un marker genetico di queste forme precoci (4), Il secondo tipo di psoriasi si manifesta invece in un’età più tardiva (età di comparsa maggiore di 40 anni), risulta associato all’allele HLACw2 e non mostra indicazioni di ereditarietà.

Sebbene HLA-Cw6 sia l’antigene maggiormente implicato nel rischio di insorgenza della malattia (la percentuale di pazienti psoriasici positivi per questo antigene si aggira intorno al 70%), studi paralleli hanno evidenziato un’elevata frequenza dell’HLA-Bw16 (-BW 49) in associazione con l’HLA-Cw7 in pazienti affetti da psoriasi.  Questi dati hanno suggerito l’ipotesi di uno stretto legame tra il locus C dell’HLA e il gene responsabile della predisposizione genetica alla psoriasi.

Il maggior coinvolgimento dell’aplotipo HLA-C nell’eziologia della malattia ha determinato un approfondimento degli studi con metodiche di biologia molecolare.  L’analisi delle sequenze nucleotidiche degli alleli HLA-C associati alla psoriasi hanno rilevato che gli alleli -Cw6 e -Cw7 condividono alcune sequenze nucleotidiche., in particolare nella posizione 73 si riscontra in ambedue gli alloantigeni la presenza dell’aminoacido alanina al posto della treoninal (9,10).

Questo aminoacido potrebbe avere un ruolo determinante nell’associazione fra HLA e psoriasi, poiché è situato nel dominio dell’elica a1, probabile sito di legame per i peptidi.  L’alterazione della composizione degli aminoacidi e delle cariche elettroniche potrebbe causare cambiamenti dirnensionali e/o di polarità del sito, portando a una differente capacità delle molecole HLA nel legare e presentare i peptidi immunogenici.  Quindi, l’alanina in posizione 73 nel primo dominio dell’HLA-C può essere indicato come un buon marker per la psoriasi e la modificazione dell’elica a1 potrebbe contribuire allo sviluppo della malattia attraverso la sua affinità a specifici peptidi.

Il probabile ruolo svolto da particolari genotipi dei loci HLA nella presentazione dell’antigene al sistema immunitario potrebbe essere il trait-d’union fra tendenza genetica e ruolo del sistema immunitario nella patogenesi della psoriasi; com’è noto, l’inizio della risposta immunitaria è dipendente dalla presentazione dell’antigene ai linfociti CD4+ o CD8+ da parte del complesso maggiore di istocompatibilità, rispettivamente di classe Il o 1 e quindi questa risposta potrebbe essere limitata dall’espressione di particolari allotipi dell’HLA di classe I o II.

Inoltre, la frequente associazione di specifici alleli dell’HLA di classe I con la psoriasi evidenzierebbe un importante coinvolgimento dei linfociti CD8+, i quali risultano attivati solamente dal complesso maggiore di istocompatibilità di classe I. L’alterata regolazione dei linfociti CD8+ suppressor sulle cellule immunitarie potrebbe portare alla persistente presenza di linfociti attivati e alla produzione di citochine biologicamente attive determinando la lesione psoriasica.

Bibliografia

  1. Brandup E, Holm N, Grunnet N, Henningsen K, Hansen HE. Psoriasis in monozygotic twins: variations in expression in individuale with identical genetic constittition.  Acta Derm Vener 1982;62:229-236.
  2. Duffy DL, Spelman LS, Martin NG. Psoriasis in australian twins. J Am Acad Dermatol 1993;29:428-434.
  3. Abele DC, Dobson RI,, Graham JB, Hill C. Heredity and psoriasis: study of a large farnily. Arch Dermatol 1963;88:89-99.
  4. Watson W, Cann HM, Farber EM, Nall ML. The genetics of psoriasis.  Arch Dermatol 1972;102:197-207.
  5. Traupe H, van Gurp PJM, Happle R, Boezeman J, van de Kerkhof PCM. Psoriasis vulgaris, fetal growth, and genomic imprinting.  Am J Med Genet 1992;42:649-654.
  6. Suarez-Almazor ME, Russeli AS. The genetics of psoriasis.  Arclh Dermatol 1990;126:1040-1042.
  7. Nair RP, Guo SW, Jenish S, Henseler T, Lange EM, Terbune M, Westphal E, Cliristophers E, Voorhees JJ, Elder JT. Scanning chroi-nosoirìe 17 for psoriasis susceptibility: lack of evidence for a distal 17q lociis. Hum Hered 1995;45/4:219-230.
  8. Christophers E, Flenseler T. Psoriasis type 1 and type Il as stil)uypes of nonpustutar psoriasis. In: Roenigh HH, Marl)ach HI (editors).  Psoriasi. 2nd Ed.  New York: Marcel Dekker 1990:15~21.
  9. Nair RP, Henseler T, Lunetta K, Guo SW, Terhune M, Westphal E, Christophers E, Voorhees JJ, Elder JT. Exclusion of tigh linkage between familial psoriasis and HLA genes under a singic-gene, autosomal dominant model. J Invest Dermatol 1993;100:539A.
  10. Asahina A, Akazaki S, Nakagawa H, Kuwata S, Tokunaga K, Ishibashi Y, Juji T. Specific nucleotide sequence of HLA-C is strongly associated with psoriasis vulgaris. J Invest Dermatol 1991;97:254-258.